自己変形抗生物質 - 薬剤耐性に対する新たな武器

4月3日に米国科学アカデミー紀要に発表された研究によると、科学者らはガの幼虫で形状を変える抗生物質をテストしたという。これは研究において抗生物質の有効性をテストするために使用される一般的な動物モデルです。

新しい抗生物質を作成するために、研究者は「クリックケミストリー」と呼ばれる方法を使用しました。クリックケミストリーは、小さな分子が結合して大きな分子を形成するタイプの反応であり、分子は互いにのみ反応し、元に戻すことはできません。この方法は DNA 配列決定技術や材料科学に応用されており、収量が高く、クリーンで、不要な副産物をあまり生成しません。

権威あるノーベル化学賞を受賞したクリックケミストリー法の「父」の一人であるK・バリー・シャープレスの指導の下、この研究の主著者であり、ニューヨーク（米国）のコールド・スプリング・ハーバー研究所（CSHL）に勤務するジョン・モーゼス教授は、この方法を応用して、原子の配列を変え、形を変えることができる抗生物質を作成することに成功しました。

モーゼス教授は、軍事訓練演習中に戦車がどのように機能するかを観察しているときに、形状を変える抗生物質のアイデアを思いついた。回転砲塔と機敏な動きにより、戦車は起こりうる脅威に素早く反応することができます。

本質的には、この新しい抗生物質は、バンコマイシンと呼ばれる既存の抗生物質とブルバレンという分子を組み合わせたものです。 CSHL の結論によれば、抗生物質の「核」として機能するブルバレン分子は、原子の位置を簡単に入れ替えて、100 万通り以上の異なる構成に配置できるという。一方、バンコマイシン抗生物質の両端はブルバレンの「コア」に結合します。

新しい研究の共著者であるジョシュ・ホーマー博士は、ブルバレンの「コア」は形を変えるルービックキューブのように機能すると説明している。 「2つのバンコマイシンユニットを中央のルービックキューブに取り付けると、これらのバンコマイシンユニットは自由に動き回り、外部空間を保護することができます」と専門家のジョシュは説明します。

バンコマイシンは、グラム陽性菌によって引き起こされる重篤な感染症の治療に使用される強力な抗生物質です。これらの細菌を殺すために、抗生物質は細菌の細胞壁に結合してそれを弱め、細菌細胞内の物質を漏出させて細菌を破壊します。

残念なことに、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）を含む多くの細菌がバンコマイシンに対する耐性を獲得しています。米国疾病予防管理センター（CDC）によると、2017年にはVRE球菌による入院が約54,500件、死亡が約5,400件あったと推定されています。

新しい研究では、蛾の幼虫を治療せずに放置した場合、VRE感染から1週間以内の死亡率は90%であった。次に、標準量のバンコマイシンを投与したところ、蛾の1週間生存率は10％から40％に増加した。最終的に、新しい形状変化抗生物質で治療したところ、生存率は 70% に上昇しました。

研究者らは、従来のバンコマイシンと比較して、形状を変える抗生物質は細菌を殺すためのより多くのツールを生み出す可能性があると述べた。

「私たちは、形状を変える抗生物質が、細胞内のMurJと呼ばれる重要な酵素と反応する作用機序を持っていることを発見しました」とモーゼス教授は説明する。この酵素は細胞内から細胞壁へエネルギーを運び、細菌の増殖を助け、より重篤な感染症を引き起こします。」

注目すべきことに、研究チームの分析によれば、形状を変える抗生物質はVRE菌が薬剤耐性を獲得するのに役立たなかった。通常、抗生物質への繰り返しの曝露により新たな耐性が選択され、生存率が高まります。

新しい抗生物質は、形状変化メカニズムを利用して、細菌の細胞壁に結合するための最適な構成を見つけ出し、細菌が逃げるのを防ぐ「包囲」を形成する。

モーゼス教授によると、研究はまだ初期段階にあり、人間に対してはテストされておらず、その有効性もまだ明らかにされていないが、一つ確かなことは、細菌はこれまで形状を変える抗生物質に遭遇したことがないため、これらの薬剤は細菌の作用機序にある程度の混乱を引き起こすだろうということだ。

米国だけでも、薬剤耐性菌や真菌により毎年約300万人が感染し、約3万5000人が死亡している。抗生物質は不可欠で効果的ですが、近年、過剰使用により一部の細菌が抗生物質に対する耐性を獲得するようになりました。感染症の治療は非常に困難になります。

この問題は、感染症の発生率が高く、抗生物質へのアクセスが制限されることが多い発展途上国ではさらに深刻です。世界保健機関（WHO）は、抗生物質耐性を世界の公衆衛生上の脅威トップ10に挙げている。

クリックケミストリーを使えば、研究者は豊富な新薬を作り出すことができる、とモーゼス教授は結論づけている。これらの抗菌「兵器」は人類の生存と進化の鍵となるでしょう。